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트레티노인

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트레티노인
체계적 명칭 (IUPAC 명명법)
(2E,4E,6E,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid
식별 정보
CAS 등록번호 302-79-4
ATC 코드 D10AD01 L01XF01, D10AD51
PubChem 444795
드러그뱅크 DB00755
ChemSpider 392618
화학적 성질
화학식 C20H28O2 
분자량 ?
유의어 ATRA
물리적 성질
녹는점 180 °C (356 °F)
약동학 정보
생체적합성 ?
단백질 결합 > 95%
동등생물의약품 ?
약물 대사 ?
생물학적 반감기 0.5–2시간
배출 ?
처방 주의사항
허가 정보

US Daily Med:바로가기

임부투여안전성 X(오스트레일리아)/ (경구); D (국소)[1][2]
법적 상태
투여 방법 국소, 경구

트레티노인(Tretinoin)은 올트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid, ATRA)으로도 알려져 있으며, 여드름과 급성 전골수성 백혈병 치료에 사용되는 의약품이다.[7][8][9] 여드름 치료를 위해 피부에 크림, 젤 또는 연고 형태로 바른다.[9] 급성 전골수성 백혈병의 경우 RARA-PML 융합 돌연변이가 존재할 때만 효과가 있으며[10] 최대 3개월 동안 경구로 복용한다.[7] 국소 트레티노인은 광노화에 대해 가장 광범위하게 연구된 레티노이드 치료법이기도 하다.[11]

크림으로 사용할 때 흔한 부작용은 피부에만 국한되며, 피부 발적, 박리 및 햇빛 민감성을 포함한다.[9] 경구 복용 시 부작용으로는 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 호흡곤란, 두통, 무감각, 우울증, 피부 건조, 가려움, 탈모, 구토, 근육통, 시력 변화 등이 있다.[7] 다른 심각한 부작용으로는 높은 백혈구 수치 및 혈전이 있다.[7] 임신 중 사용은 선천적 결함의 위험 때문에 금기이다.[7][1] 이 약물은 레티노이드 계열에 속한다.[8]

트레티노인은 1957년에 특허를 받았고 1962년에 의학적 사용이 승인되었다.[12] 이 약물은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 등재되어 있다.[13] 트레티노인은 제네릭 의약품으로 이용 가능하다.[14] 2023년에는 미국에서 2백만 건 이상의 처방이 이루어져 197번째로 가장 많이 처방된 의약품이었다.[15][16]

의학적 용도

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피부 사용

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여드름

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트레티노인은 보통 여드름의 염증성 및 비염증성 치료에 가장 흔하게 사용된다.[5] 여러 연구에서 보통 여드름 치료에 국소 레티노이드의 효능을 지지한다.[17][18] 때로는 다른 국소 여드름 약물과 함께 사용하여 침투를 강화하기도 한다.[19] 활동성 여드름 치료 외에도 레티노이드는 여드름으로 인한 염증 후 과색소침착의 해결을 가속화한다.[20] 초기 치료에 잘 반응한 사람들의 유지 요법으로도 유용하며, 여드름 치료를 위한 항생제의 장기 사용을 줄여준다.[21]

광노화

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광노화는 장기간 반복적인 태양 복사 노출로 인한 조기 피부 노화를 말한다. 광노화의 특징으로는 미세 주름 및 굵은 주름, 피부 색소 변화, 탄력 손실이 있다. 사람의 피부에서 국소 레티노이드는 콜라겐 생성을 증가시키고, 표피 과형성을 유도하며, 각질세포와 멜라닌세포의 이형성을 감소시킨다. 국소 트레티노인은 광노화에 대해 가장 광범위하게 연구된 레티노이드 치료법이다.[22] 국소 트레티노인은 모든 피부 유형의 사람들에게 경증에서 중증의 광노화 치료에 사용될 수 있다. 일반적으로 개선 효과가 나타나기까지 몇 주 또는 몇 달의 사용이 필요하다. 2년까지 연구되었지만, 무기한으로 계속 사용할 수 있다. 낮은 농도로 장기 유지 요법을 하거나 적용 빈도를 줄이는 것이 계속 사용하는 것에 대한 대안이 될 수 있다.[23]

사용 가능한 형태

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국소 트레티노인은 크림, 젤, 미세구형 젤, 로션을 포함한 여러 제형으로 제공된다.[24]

트레티노인의 화학적 안정성은 광분해 및 산화제에 의해 크게 영향을 받는다. 10% 벤조일 퍼옥사이드와 결합하여 빛에 노출되면 상당한 분해가 일어나, 약 2시간 내에 화합물의 50% 이상이 분해되고 24시간 내에 최대 95%가 분해된다.[25]

이러한 불안정성을 해결하기 위해 대체 제형이 개발되었다. 미세구형 젤 제형은 마이크로스펀지 기술을 활용하여 트레티노인을 수성 젤 매트릭스 안에 캡슐화하여 안정성을 높이고 활성 성분의 방출을 조절한다.[26] 미세 캡슐화된 트레티노인이 벤조일 퍼옥사이드와 빛에 노출될 때, 향상된 안정성을 보여 4시간 후 약 1%만 분해되고 24시간 후 약 13%만 분해된다.[27]

백혈병

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트레티노인은 PML::RARα 융합 유전자를 유발하는 돌연변이(t(15;17) 전위)가 있는 급성 전골수성 백혈병 (APL) 환자의 관해를 유도하는 데 사용된다. 유지 요법에는 사용되지 않는다.[4][28][29]

트레티노인은 급성 골수성 백혈병의 비APL 형태나 다른 형태의 백혈병 치료에는 효과가 없다.[30] 전임상 연구 및 임상 데이터 분석에 따르면 레티노산은 T세포 급성 림프성 백혈병의 성장을 촉진하는 것으로 나타났다.[31]

부작용

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피부과

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국소 트레티노인은 피부에만 사용해야 하며 눈이나 점막 조직에 바르지 않아야 한다. 흔한 부작용으로는 피부 자극, 발적, 부기, 물집 등이 있다.[5] 자극이 문제가 되는 경우, 이틀에 한 번 또는 사흘에 한 번으로 적용 빈도를 줄이는 것을 고려할 수 있으며, 내성이 향상되면 적용 빈도를 늘릴 수 있다. 흔히 보이는 미세한 피부 박편은 부드러운 수건으로 부드럽게 각질을 제거할 수 있다. 필요한 경우 비면포성 얼굴 보습제를 바를 수도 있다. 얼굴을 씻고 말린 후 최소 20분 후에 레티노이드를 바르는 것도 도움이 될 수 있다. 국소 레티노이드는 진정한 광감작 약물은 아니지만, 국소 레티노이드를 사용하는 사람들은 햇빛 민감도 증가 증상을 호소했다. 이는 각질층의 얇아짐으로 인해 자외선 노출에 대한 장벽이 감소하고, 피부 자극으로 인한 민감도가 증가하기 때문으로 생각된다.[32]

급성 전골수성 백혈병

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이 약물의 경구형은 레티노산 증후군 및 백혈구증가증의 위험에 대한 경고 상자가 있다.[4] 다른 중요한 부작용으로는 혈전증, 어린이의 양성 두개내 고혈압, 높은 지질 수치(고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세리드혈증), 간 손상의 위험이 있다.[4]

이 약물로 인한 많은 중요한 부작용이 있는데, 여기에는 권태감(66%), 떨림(63%), 출혈(60%), 감염(58%), 말초 부종(52%), 통증(37%), 흉부 불편감(32%), 부종(29%), 파종성 혈관내 응고(26%), 체중 증가(23%), 주사 부위 반응(17%), 식욕 부진(17%), 체중 감소(17%), 근육통(14%) 등이 있다.[4]

호흡기 부작용은 보통 레티노산 증후군(분화 증후군이라고도 함)을 의미하며, 상기도 질환(63%), 호흡곤란(60%), 호흡 부전(26%), 흉막 삼출(20%), 폐렴(14%), 라음(14%), 호기성 천명(14%) 등이 있으며, 10% 미만의 빈도로 다른 많은 증상도 나타난다.[4] 약물을 복용하는 사람들 중 약 23%가 귀앓이 또는 귀가 꽉 찬 느낌을 보고했다.[4] 위장 장애로는 출혈(34%), 복통(31%), 설사(23%), 변비(17%), 소화 불량(14%), 복부 팽만(11%) 등이 있으며, 10% 미만의 빈도로 다른 많은 증상도 나타난다.[4]

심혈관 부작용으로는 부정맥(23%), 홍조(23%), 저혈압(14%), 고혈압(11%), 정맥염(11%), 심부전(6%) 등이 있으며, 환자의 3%에게서 심정지, 심근경색, 심장 비대, 심장 잡음, 허혈, 뇌졸중, 심근염, 심낭염, 폐동맥 고혈압, 이차성 심근병증이 발생한다.[4]

신경계 부작용으로는 어지럼증(20%), 이상감각(17%), 불안(17%), 불면증(14%), 우울증(14%), 혼란(11%) 등이 있으며, 10% 미만의 빈도로 다른 많은 증상도 나타난다.[4]

비뇨기계 부작용으로는 만성 콩팥병(11%) 및 10% 미만의 빈도로 여러 다른 증상이 나타난다.[4]

작용 메커니즘

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급성 전골수성 백혈병에서 트레티노인은 RARA:PML 융합 종양유전자를 분해시켜 주요 유발 종양유전자를 상실하게 한다.[33] 이 분해는 미성숙 세포를 성숙시켜 극적인 반응을 유도한다. 이 반응은 CYP26 유전자가 트레티노인을 빠르게 분해하기 위해 상향 조절되므로 일반적으로 단기적이다. RARA:PML 종양유전자는 다른 암 유형에는 존재하지 않으므로 트레티노인 및 다른 레티노이드가 수백 가지의 다른 임상 시험에서 효과가 없었던 이유를 설명한다.[34]

여드름 치료에 사용되는 트레티노인(다른 레티노이드와 함께)은 비타민 A 유도체로, 각질세포 내의 두 가지 핵 수용체 계열인 레티노산 수용체 (RAR)와 레티노이드 X 수용체 (RXR)에 결합하여 작용한다.[20] 이러한 작용은 모낭 각질화의 정상화와 각질세포의 응집력 감소에 기여하여 모낭 폐쇄 및 미세 면포 형성을 줄인다.[35] 레티노이드-수용체 복합체는 염증에 관여하는 주요 전사 인자인 AP-1의 공동 활성 단백질과 경쟁한다.[20] 레티노이드는 또한 여드름의 염증 반응과 관련이 있는 톨 유사 수용체(TLR)-2의 발현을 하향 조절한다.[36] 더욱이, 트레티노인과 레티노이드는 다른 국소 여드름 약물의 침투를 향상시킬 수 있다.[19]

트리글리세리드 및 콜레스테롤 상승의 생물학적 메커니즘은 계속 연구 중이다.

합성

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트레티노인의 생합성 경로

올트랜스 레티노산은 레티놀, 레티닐 에스터 또는 베타-카로틴을 포함한 식이 요소로부터 신체에서 생성된다. 베타-카로틴은 먼저 베타-카로틴 15,15'-모노옥시게나제에 의해 레티놀로 분해되며, 이는 나중에 RDH 및 ALDH 효소에 의해 산화되어 올트랜스 레티노산을 생성한다(레티노산 참조). 트레티노인은 표준 산업 관행을 사용하여 합성적으로 생산된다.[37]

역사

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트레티노인은 1957년에 처음 특허를 받았고 1962년에 임상 사용이 승인되었다.[12] 여드름 치료제로서의 적용은 1960년대 펜실베이니아 대학교에서 제임스 풀턴과 알베르트 클리그먼에 의해 공동 개발되었다.[38][39][40] 인간을 대상으로 처음 실시된 1상 임상시험은 홀름스버그 교도소 수감자들을 대상으로 한 장기적인 비치료적 홀름스버그 교도소 수감자를 대상으로 한 실험 중 진행되었다.[40][41][42] 펜실베이니아 대학교는 레틴-A의 특허를 보유하고 있었고, 이후 여러 제약 회사에 라이선스를 부여했으며,[39] 1971년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 여드름 치료제로 승인을 받았다.[40][43]

급성 전골수성 백혈병 치료는 1988년 상하이 루이진 병원에서 왕전이에 의해 처음 소개되었다.[44]

1997년에 FDA는 레틴-A 마이크로로 판매되는 트레티노인 미세구형 젤을 여드름 치료제로 승인했다.[26]

어원

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트레티노인이라는 이름의 유래는 불확실하지만,[45][46] 여러 출처(하나는 가능성 있게,[45] 다른 하나는 확실하다고 주장하며[47]) 트랜스- + 레티노산 + -인에서 유래했을 것이라는 데 동의한다. 트레티노인이 레티노산의 올트랜스 이성질체임을 고려할 때 이는 타당하다. 이소트레티노인이라는 이름은 트레티노인이라는 어근에 이소-라는 접두사가 붙은 것이다. 발음에 관해서는 트레티노인과 이소트레티노인 모두에 동일하게 적용된다. 레티노산이 /ˌrɛtɪˈnoʊɪk/로 발음되므로,[46][47][45][48] /ˌtrɛtɪˈnoʊɪn/가 흔히 들리는 발음인 것은 자연어적인 현상이다. 사전 표기에는 /ˌtrɪˈtɪnoʊɪn/[46][45] 및 /ˈtrɛtɪnɔɪn/[47][48]도 포함된다.

연구

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트레티노인은 탈모 치료제로 연구되었으며,[49] 잠재적으로 미녹시딜의 두피 침투 능력(효소로 작용하여 미녹시딜 설페이트 생성을 촉진)을 증가시키는 방법으로 사용될 수 있지만, 증거는 미약하고 모순적이다.[50][51]

각주

[편집]
  1. ↑ 가 나 “Tretinoin (Vesanoid) Use During Pregnancy”. 《Drugs.com》. 2019년 7월 25일. 2020년 1월 16일에 확인함. 
  2. ↑ “Tretinoin topical Use During Pregnancy”. 《Drugs.com》. 2019년 7월 1일. 2020년 1월 16일에 확인함. 
  3. ↑ Anvisa (2023년 3월 31일). “RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial” [Collegiate Board Resolution No. 784 - Lists of Narcotic, Psychotropic, Precursor, and Other Substances under Special Control] (브라질 포르투갈어). Diário Oficial da União (2023년 4월 4일에 출판됨). 2023년 8월 3일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2023년 8월 15일에 확인함. 
  4. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 아 자 차 카 “Tretinoin capsule”. 《DailyMed》. 2018년 12월 12일. 2020년 1월 16일에 확인함. 
  5. ↑ 가 나 다 “Tretinoin Cream- tretinoin cream”. 《DailyMed》. 2018년 12월 1일. 2020년 1월 16일에 확인함. 
  6. ↑ “List of nationally authorised medicinal products:Active substance(s): tretinoin (oral formulations)” (PDF). 《ema.europa.eu》. European Medicines Agency. 2022년 12월 1일. 2023년 1월 30일에 원본 문서 (PDF)에서 보존된 문서. 
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