Пређи на садржај

Периферна толеранција

С Википедије, слободне енциклопедије

У имунологији, периферна толеранција је друга грана имунолошке толеранције, након централне толеранције. Она се одвија на имунској периферији (након што T и B ћелије изађу из примарних лимфоидних органа). Њена главна сврха је да осигура да самореактивне T и B ћелије које су избегле централну толеранцију не изазову аутоимунску болест.[1] Периферна толеранција такође може имати сврху у спречавању имунског одговора на безопасне антигене из хране и алергене.[2] Мери Е. Бранкоу, Фред Рамсдел и Шимон Сакагучи су добили Нобелову награду за физиологију или медицину 2025. „за њихова открића у вези са периферном имунском толеранцијом”.[3]

Самореактивне ћелије су подложне клонској делецији или клонској диверзији. Оба процеса периферне толеранције контролишу присуство и производњу самореактивних имунских ћелија.[4] Делеција самореактивних T ћелија у тимусу је ефикасна само 60–70%, а репертоар наивних T ћелија садржи значајан део самореактивних T ћелија ниског авидитета. Ове ћелије могу покренути аутоимунски одговор, а постоји неколико механизама периферне толеранције који спречавају њихову активацију.[5] Механизми периферне толеранције специфични за антиген укључују постојаност T ћелија у мировању, игнорисање антигена и директну инактивацију ефекторских T ћелија путем клонске делеције, конверзије у регулаторне T ћелије (Treg) или индукције анергије.[6][5] Treg ћелије, које се такође генеришу током тимичког развоја T ћелија, даље супримирају ефекторске функције конвенционалних лимфоцита на периферији.[7] Дендритске ћелије (DC) учествују у негативној селекцији аутореактивних T ћелија у тимусу, али такође посредују у периферној имунској толеранцији путем неколико механизама.[8]

Зависност одређеног антигена од централне или периферне толеранције одређена је његовом заступљеношћу у организму.[9] B ћелије имају мању вероватноћу да ће експримирати површинске маркере ћелија који би представљали претњу изазивања аутоимунског напада.[10] Периферна толеранција B ћелија је у великој мери посредована зависношћу B ћелија од помоћи T ћелија. Међутим, периферна толеранција B ћелија је знатно мање проучена.

Ћелије које посредују у периферној толеранцији

[уреди | уреди извор]

Регулаторне T ћелије

[уреди | уреди извор]
Нобелова награда за физиологију или медицину 2025: FoxP3+ Treg ћелије у периферној имунској толеранцији.

Treg ћелије су централни медијатори имунске супресије и играју кључну улогу у одржавању периферне толеранције. Главни регулатор фенотипа и функције Treg ћелија је Foxp3. Природне Treg ћелије (nTreg) се генеришу у тимусу током негативне селекције. TCR nTreg ћелија показује висок афинитет за сопствене пептиде. Индуковане Treg ћелије (iTreg) се развијају из конвенционалних наивних помоћничких T ћелија након препознавања антигена у присуству TGF-β и IL-2. iTreg ћелије су обогаћене у цревима како би успоставиле толеранцију на коменсалну микробиоту и безопасне антигене из хране.[11] Без обзира на њихово порекло, једном присутне, Treg ћелије користе неколико различитих механизама за супресију аутоимунских реакција. Ово укључује исцрпљивање IL-2 из околине, секрецију антиинфламаторних цитокина IL-10, TGF-β и IL-35[12] и индукцију апоптозе ефекторских ћелија. CTLA-4 је површински молекул присутан на Treg ћелијама који може спречити CD28 посредовану костимулацију T ћелија након препознавања антигена путем TCR.[7]

Толерогене DC

[уреди | уреди извор]

Дендритске ћелије (DC) су главна популација ћелија одговорна за покретање адаптивног имунског одговора. Оне представљају кратке пептиде на MHCII, које препознају специфични TCR. Након сусрета са антигеном са препознавањем опасних или патогеном повезаних молекуларних образаца, DC почињу секрецију проинфламаторних цитокина, експримирају костимулаторне молекуле CD80 и CD86 и мигрирају у лимфне чворове да би активирале наивне T ћелије.[1] Међутим, незреле DC (iDC) могу индуковати и CD4 и CD8 толеранцију. Имуногени потенцијал iDC је слаб због ниске експресије костимулаторних молекула и умереног нивоа MHCII. iDC врше ендоцитозу и фагоцитозу страних антигена и апоптотичких ћелија, што се физиолошки дешава у периферним ткивима. Антигеном оптерећене iDC мигрирају у лимфне чворове, луче IL-10, TGF-β и представљају антиген наивним T ћелијама без костимулације. Ако T ћелија препозна антиген, она прелази у анергично стање, бива исцрпљена или претворена у Treg.[13] iDC су моћнији индуктори Treg од DC резидентних у лимфним чворовима.[8] BTLA је кључни молекул за DC посредовану конверзију у Treg.[14] Толерогене DC експримирају FasL и TRAIL да би директно индуковале апоптозу одговарајућих T ћелија. Такође производе индолеамин 2,3-диоксигеназу (IDO) да би спречиле пролиферацију T ћелија. Ретиноична киселина се лучи да би подржала диференцијацију iTreg.[15] Ипак, након сазревања (на пример, током инфекције), DC у великој мери губе своје толерогене способности.[13]

LNSC

[уреди | уреди извор]

Осим дендритских ћелија, идентификоване су и додатне популације ћелија које могу индуковати антиген-специфичну толеранцију T ћелија. То су углавном чланови стромалних ћелија лимфних чворова (LNSC). LNSC се генерално деле на неколико субпопулација на основу експресије површинских маркера gp38 (PDPN) и CD31.[16] Међу њима, показало се да само фибробластичне ретикуларне ћелије и лимфне ендотелне ћелије (LEC) играју улогу у периферној толеранцији. Обе ове популације могу индуковати толеранцију CD8 T ћелија представљањем ендогених антигена на молекулима MHCI.[17][18] LNSC немају експресију аутоимунског регулатора, а производња аутоантигена зависи од транскрипционог фактора Deaf1. LEC експримирају PD-L1 да би ангажовале PD-1 на CD8 T ћелијама и ограничиле самореактивност.[19] LNSC могу покренути толеранцију CD4 T ћелија представљањем комплекса пептид-MHCII, које су стекле од DC.[20] Са друге стране, LEC могу служити као резервоар само-антигена и могу транспортовати само-антигене до DC како би усмериле представљање само-пептида-MHCII CD4 T ћелијама. У мезентеричним лимфним чворовима (mLN), LNSC могу директно индуковати Treg лучењем TGF-β или индиректно утискивањем mLN-резидентних DC.[19]

Унутрашњи механизми периферне толеранције Т ћелија

[уреди | уреди извор]

Иако се већина самореактивних клонова Т ћелија уклања у тимусу механизмима централне толеранције, Т ћелије ниског афинитета које су самореактивне континуирано пролазе у имунолошку периферију.[9] Стога, постоје додатни механизми који спречавају самореактивне и необуздане одговоре Т ћелија.

Мировање

[уреди | уреди извор]

Када наивне Т ћелије напусте тимус, оне су у стању мировања. То значи да су у непролиферативној, G0 фази ћелијског циклуса и имају ниску метаболичку, транскрипциону и транслациону активност, али и даље задржавају способност уласка у ћелијски циклус.[21] Мировање може спречити активацију наивних Т ћелија након тоничког сигнализирања, што значи да Т ћелије могу бити конститутивно активиране када нису у присуству лиганда.[22] Након излагања антигену и костимулације, наивне Т ћелије започињу процес који се назива излазак из мировања, што резултира пролиферацијом и ефекторском диференцијацијом.[23]

Наивне ћелије морају ући у стање мировања и изаћи из њега у одговарајућем тренутку свог животног циклуса. Ако Т ћелије прерано изађу из мировања, долази до недостатка толеранције према потенцијално самореактивним ћелијама. Т ћелије се ослањају на негативне регулаторе да их држе у стању мировања док не буду спремне за излазак; смањена регулација негативних регулатора повећава активацију Т ћелија. Преурањена и прекомерна активација Т ћелија може довести до штетних низводних одговора и могућег покретања аутоимуног одговора.[24]

Како ћелије излазе из стања мировања, оне ће повећати експресију ензима одговорних за производњу есенцијалних путева (нуклеинске киселине, протеини, угљени хидрати, итд.).[24] У овој фази, Т ћелија ће ући у ћелијски циклус и наставити да буде метаболички активна.

Игнорисање

[уреди | уреди извор]

Када самореактивне Т ћелије избегну тимичку делецију, могу ући у стање игнорисања.[25] Самореактивне Т ћелије могу не успети да покрену имуни одговор након препознавања сопственог антигена. Ове ћелије се не класификују као дисфункционални чланови имуног одговора, већ су то наивне ћелије без искуства са антигеном које ће остати у циркулацији.[26] Ове ћелије задржавају способност да се активирају ако су у присуству одговарајућих стимуланса.

Игнорисање се може видети у ситуацијама где нема довољно високе концентрације антигена да изазове активацију. Унутрашњи механизам игнорисања је када је афинитет TCR за антиген пренизак да би изазвао активацију Т ћелија. Постоји и спољашњи механизам. Антигени, који су присутни у генерално малом броју, не могу довољно стимулисати Т ћелије.[1] Поред тога, постоје анатомске баријере које спречавају активацију ових Т ћелија. Ови специјализовани механизми који обезбеђују игнорисање од стране имуног система развили су се у имунолошки привилегованим органима.[6]

Т ћелије могу превазићи игнорисање путем довољног сигнала од сигналних молекула (цитокини, инфекција, инфламаторни стимуланси, итд.) и индуковати аутоимуни одговор.[26] У инфламаторном контексту, Т ћелије могу превазићи игнорисање и индуковати аутоимуну болест.[5]

Анергија

[уреди | уреди извор]

Анергија је стање функционалне неосетљивости индуковано након препознавања сопственог антигена.[27] Т-ћелије се могу учинити неосетљивим на антигене који се презентују ако Т-ћелија ангажује MHC молекул на ћелији која презентује антиген (сигнал 1) без ангажовања костимулаторних молекула (сигнал 2). Костимулаторни молекули се појачавају цитокинима (сигнал 3) у контексту акутне инфламације. Без проинфламаторних цитокина, костимулаторни молекули неће бити изражени на површини ћелије која презентује антиген, па ће доћи до анергије ако дође до интеракције MHC-TCR између Т-ћелије и APC.[6] Стимулација TCR доводи до транслокације NFAT у једро. У недостатку костимулације, нема MAPK сигнализације у Т ћелијама, а транслокација транскрипционог фактора AP-1 у једро је поремећена. Ова неравнотежа транскрипционих фактора у Т ћелијама резултира експресијом неколико гена укључених у формирање анергичног стања.[28] Анергичне Т ћелије показују дуготрајно епигенетско програмирање које утишава производњу ефекторских цитокина. Анергија је реверзибилна и Т ћелије могу повратити своју функционалну реактивност у одсуству антигена.[5]

Периферна делеција

[уреди | уреди извор]

Пре пуштања у периферију, Т ћелије су подвргнуте тимичкој делецији ако се покаже да имају способност да реагују са сопственим антигенима. Периферна делеција је уклањање потенцијално самореактивних Т ћелија које су избегле тимичку делецију.[29]

Након одговора Т ћелија на антиген без костимулације, мања популација Т ћелија развија анергију, а велики део Т ћелија се брзо губи апоптозом. Ова ћелијска смрт може бити посредована унутрашњим про-апоптотичким чланом породице BIM. Равнотежа између проапоптотичког BIM-а и антиапоптотичког медијатора Bcl-2 одређује коначну судбину толерисане Т ћелије.[5] Постоје и спољашњи механизми делеције посредовани цитотоксичном активношћу интеракције Fas/FasL или TRAIL/TRAILR.[15] Ћелијска смрт може бити посредована унутрашњим или спољашњим методама као што је поменуто. У већини случајева долази до појачане експресије маркера смрти или присуства Bcl-2 протеина, који су есенцијални за олакшавање програмиране ћелијске смрти.[29]

Имунолошки привилеговани органи

[уреди | уреди извор]

Имунолошки привилеговани органи су развили механизме у којима специјализоване ткивне ћелије и имуне ћелије могу да покрену одговарајући одговор без ометања специјализованог ткива.[30] Имунопатогени поремећаји нису присутни у различитим специјализованим органима као што су; очи, репродуктивни органи и централни нервни систем. Ове области су заштићене са неколико механизама: експресија Fas-лиганда која се везује за Fas на лимфоцитима и индукује апоптозу, антиинфламаторни цитокини (укључујући TGF-beta и интерлеукин 10) и крвно-ткивна баријера са чврстим везама између ендотелних ћелија.

Подељена толеранција

[уреди | уреди извор]

Подељена толеранција описује како неки антигени могу покренути имуни одговор у једном аспекту имуног система, док исти антиген не може покренути одговор у другом скупу имуних ћелија. Пошто су многи путеви имунитета међусобно зависни, не морају сви бити толерисани. На пример, толерисане Т ћелије неће активирати аутореактивне Б ћелије. Без ове помоћи од CD4 Т ћелија, Б ћелије неће бити активиране.[1]

Референце

[уреди | уреди извор]
  1. ^ а б в г Janeway, Charles (2001-01-01). Immunobiology Five. Garland Pub. ISBN 978-0-8153-3642-6. 
  2. ^ Soyer, O. U.; Akdis, M.; Ring, J.; Behrendt, H.; Crameri, R.; Lauener, R.; Akdis, C. A. (2013). „Mechanisms of peripheral tolerance to allergens”. Allergy. 68 (2): 161—170. ISSN 1398-9995. PMID 23253293. S2CID 24008758. doi:10.1111/all.12085 Слободан приступ. 
  3. ^ „Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025”. NobelPrize.org (на језику: енглески). Приступљено 6. 10. 2025. 
  4. ^ Xing, Yan; Hogquist, Kristin A. (јун 2012). „T-Cell Tolerance: Central and Peripheral”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 4 (6). ISSN 1943-0264. PMC 3367546 Слободан приступ. PMID 22661634. doi:10.1101/cshperspect.a006957. 
  5. ^ а б в г д ElTanbouly, Mohamed A.; Noelle, Randolph J. (април 2021). „Rethinking peripheral T cell tolerance: checkpoints across a T cell's journey”Неопходна новчана претплата. Nature Reviews Immunology. 21 (4): 257—267. ISSN 1474-1741. PMID 33077935. S2CID 224808870. doi:10.1038/s41577-020-00454-2. 
  6. ^ а б в Mueller, Daniel L (2010). „Mechanisms maintaining peripheral tolerance”. Nature Immunology. 11 (1): 21—27. PMID 20016506. S2CID 9612138. doi:10.1038/ni.1817. 
  7. ^ а б Cretney, Erika; Kallies, Axel; Nutt, Stephen L. (2013). „Differentiation and function of Foxp3+ effector regulatory T cells”. Trends in Immunology. 34 (2): 74—80. PMID 23219401. doi:10.1016/j.it.2012.11.002. 
  8. ^ а б Hasegawa, Hitoshi; Matsumoto, Takuya (2018). „Mechanisms of Tolerance Induction by Dendritic Cells In Vivo”. Frontiers in Immunology. 9. ISSN 1664-3224. PMC 5834484 Слободан приступ. PMID 29535726. doi:10.3389/fimmu.2018.00350 Слободан приступ. 
  9. ^ а б Malhotra, Deepali; Linehan, Jonathan L; Dileepan, Thamotharampillai; Lee, You Jeong; Purtha, Whitney E; Lu, Jennifer V; Nelson, Ryan W; Fife, Brian T; Orr, Harry T; Anderson, Mark S; Hogquist, Kristin A; Jenkins, Marc K (2016). „Tolerance is established in polyclonal CD4+ T cells by distinct mechanisms, according to self-peptide expression patterns”. Nature Immunology. 17 (2): 187—195. PMC 4718891 Слободан приступ. PMID 26726812. doi:10.1038/ni.3327. 
  10. ^ Getahun, Andrew (мај 2022). „The role of inhibitory signaling in peripheral B cell tolerance”. Immunological Reviews. 307 (1): 27—42. ISSN 0105-2896. PMC 8986582 Слободан приступ. PMID 35128676. doi:10.1111/imr.13070. 
  11. ^ Kanamori, Mitsuhiro; Nakatsukasa, Hiroko; Okada, Masahiro; Lu, Qianjin; Yoshimura, Akihiko (2016-11-01). „Induced Regulatory T Cells: Their Development, Stability, and Applications”Неопходна новчана претплата. Trends in Immunology. 37 (11): 803—811. ISSN 1471-4906. PMID 27623114. doi:10.1016/j.it.2016.08.012. 
  12. ^ Dominguez-Villar, Margarita; Hafler, David A. (јул 2018). „Regulatory T cells in autoimmune disease”. Nature Immunology. 19 (7): 665—673. ISSN 1529-2916. PMC 7882196 Слободан приступ. PMID 29925983. doi:10.1038/s41590-018-0120-4. 
  13. ^ а б Steinman, Ralph M.; Hawiger, Daniel; Nussenzweig, Michel C. (2003-04-01). „Tolerogenic dendritic cells”. Annual Review of Immunology. 21 (1): 685—711. ISSN 0732-0582. PMID 12615891. doi:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141040 Слободан приступ. 
  14. ^ Jones, Andrew; Bourque, Jessica; Kuehm, Lindsey; Opejin, Adeleye; Teague, Ryan M.; Gross, Cindy; Hawiger, Daniel (2016). „Immunomodulatory Functions of BTLA and HVEM Govern Induction of Extrathymic Regulatory T Cells and Tolerance by Dendritic Cells”. Immunity. 45 (5): 1066—1077. PMC 5112132 Слободан приступ. PMID 27793593. doi:10.1016/j.immuni.2016.10.008. 
  15. ^ а б Domogalla, Matthias P.; Rostan, Patricia V.; Raker, Verena K.; Steinbrink, Kerstin (2017). „Tolerance through Education: How Tolerogenic Dendritic Cells Shape Immunity”. Frontiers in Immunology. 8. ISSN 1664-3224. PMC 5770648 Слободан приступ. PMID 29375543. doi:10.3389/fimmu.2017.01764 Слободан приступ. 
  16. ^ Koning, Jasper J.; Mebius, Reina E. (2012). „Interdependence of stromal and immune cells for lymph node function”. Trends in Immunology. 33 (6): 264—270. PMID 22153930. doi:10.1016/j.it.2011.10.006. 
  17. ^ Fletcher, Anne L.; Lukacs-Kornek, Veronika; Reynoso, Erika D.; Pinner, Sophie E.; Bellemare-Pelletier, Angelique; Curry, Mark S.; Collier, Ai-Ris; Boyd, Richard L.; Turley, Shannon J. (2010-04-12). „Lymph node fibroblastic reticular cells directly present peripheral tissue antigen under steady-state and inflammatory conditions”. Journal of Experimental Medicine. 207 (4): 689—697. ISSN 0022-1007. PMC 2856033 Слободан приступ. PMID 20308362. doi:10.1084/jem.20092642. 
  18. ^ Cohen, Jarish N.; Guidi, Cynthia J.; Tewalt, Eric F.; Qiao, Hui; Rouhani, Sherin J.; Ruddell, Alanna; Farr, Andrew G.; Tung, Kenneth S.; Engelhard, Victor H. (2010-04-12). „Lymph node–resident lymphatic endothelial cells mediate peripheral tolerance via Aire-independent direct antigen presentation”. Journal of Experimental Medicine. 207 (4): 681—688. ISSN 0022-1007. PMC 2856027 Слободан приступ. PMID 20308365. doi:10.1084/jem.20092465. 
  19. ^ а б Krishnamurty, Akshay T.; Turley, Shannon J. (април 2020). „Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system”Неопходна новчана претплата. Nature Immunology. 21 (4): 369—380. ISSN 1529-2916. PMID 32205888. S2CID 214618784. doi:10.1038/s41590-020-0635-3. 
  20. ^ Dubrot, Juan; Duraes, Fernanda V.; Potin, Lambert; Capotosti, Francesca; Brighouse, Dale; Suter, Tobias; LeibundGut-Landmann, Salomé; Garbi, Natalio; Reith, Walter (2014-06-02). „Lymph node stromal cells acquire peptide–MHCII complexes from dendritic cells and induce antigen-specific CD4+ T cell tolerance”. Journal of Experimental Medicine. 211 (6): 1153—1166. ISSN 0022-1007. PMC 4042642 Слободан приступ. PMID 24842370. doi:10.1084/jem.20132000. 
  21. ^ Urbán, Noelia; Cheung, Tom H. (2021-02-01). „Stem cell quiescence: the challenging path to activation”. Development. 148 (3): dev165084. ISSN 0950-1991. PMC 7888710 Слободан приступ. PMID 33558315. doi:10.1242/dev.165084. 
  22. ^ Ajina, Adam; Maher, John (2018-09-01). „Strategies to Address Chimeric Antigen Receptor Tonic Signaling”. Molecular Cancer Therapeutics. 17 (9): 1795—1815. ISSN 1535-7163. PMC 6130819 Слободан приступ. PMID 30181329. doi:10.1158/1535-7163.mct-17-1097. 
  23. ^ Chapman, Nicole M.; Boothby, Mark R.; Chi, Hongbo (јануар 2020). „Metabolic coordination of T cell quiescence and activation”Неопходна новчана претплата. Nature Reviews Immunology. 20 (1): 55—70. ISSN 1474-1741. PMID 31406325. S2CID 199542651. doi:10.1038/s41577-019-0203-y. 
  24. ^ а б Marescal, Océane; Cheeseman, Iain M. (новембар 2020). „Cellular Mechanisms and Regulation of Quiescence”. Developmental Cell. 55 (3): 259—271. PMC 7665062 Слободан приступ. PMID 33171109. doi:10.1016/j.devcel.2020.09.029. hdl:1721.1/138195.2 Слободан приступ. 
  25. ^ Parish, Ian A; Heath, William R (фебруар 2008). „Too dangerous to ignore: self-tolerance and the control of ignorant autoreactive T cells”Неопходна новчана претплата. Immunology & Cell Biology. 86 (2): 146—152. ISSN 0818-9641. PMID 18227854. doi:10.1038/sj.icb.7100161. 
  26. ^ а б Schietinger, Andrea; Greenberg, Philip D. (фебруар 2014). „Tolerance and exhaustion: defining mechanisms of T cell dysfunction”. Trends in Immunology. 35 (2): 51—60. PMC 3946600 Слободан приступ. PMID 24210163. doi:10.1016/j.it.2013.10.001. 
  27. ^ Kalekar, Lokesh A.; Mueller, Daniel L. (2017-04-01). „Relationship between CD4 Tregs and anergy in vivo”. Journal of Immunology. 198 (7): 2527—2533. ISSN 0022-1767. PMC 5363282 Слободан приступ. PMID 28320913. doi:10.4049/jimmunol.1602031. 
  28. ^ Macián, Fernando; Garcı́a-Cózar, Francisco; Im, Sin-Hyeog; Horton, Heidi F.; Byrne, Michael C.; Rao, Anjana (2002-06-14). „Transcriptional Mechanisms Underlying Lymphocyte Tolerance”. Cell. 109 (6): 719—731. ISSN 0092-8674. PMID 12086671. S2CID 15599778. doi:10.1016/S0092-8674(02)00767-5 Слободан приступ. 
  29. ^ а б Herndon, John M.; Stuart, Patrick M.; Ferguson, Thomas A. (2005-04-01). „Peripheral Deletion of Antigen-Specific T Cells Leads to Long-Term Tolerance Mediated by CD8+ Cytotoxic Cells”Неопходна новчана претплата. The Journal of Immunology. 174 (7): 4098—4104. ISSN 0022-1767. PMID 15778368. doi:10.4049/jimmunol.174.7.4098. 
  30. ^ Streilein, J. Wayne; Takeuchi, Masaharu; Taylor, Andrew W. (фебруар 1997). „Immune privilege, T-cell tolerance, and tissue-restricted autoimmunity”Неопходна новчана претплата. Human Immunology. 52 (2): 138—143. PMID 9077562. doi:10.1016/S0198-8859(96)00288-1. 
Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Периферна_толеранција&oldid=30459691”