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아스파라기나아제

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아스파라기나아제
체계적 명칭 (IUPAC 명명법)
대장균 L-아스파라긴 아미도기가수분해효소
식별 정보
CAS 등록번호 9015-68-3
ATC 코드 L01XX02
PubChem ?
드러그뱅크 DB00023
ChemSpider none
화학적 성질
화학식 C1377H2208N382O442S17 
분자량 ?
유의어 크리산타스페이즈, 콜라스페이즈, 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)-rywn
약동학 정보
생체적합성 ?
동등생물의약품 ?
약물 대사 ?
생물학적 반감기 39-49시간 (근육 주사), 8-30시간 (정맥 주사)
배출 ?
처방 주의사항
허가 정보

유럽 의약청:바로가기, US Daily Med:바로가기

임부투여안전성 D(오스트레일리아)[1]
법적 상태
  • AU: S4 (처방전 필요)[1]
  • CA: 처방 전용
  • UK: POM (Prescription only)[2]
  • US: 처방 전용[3]
  • EU: 처방 전용[4][5]
  • 처방 전용
투여 방법 근육 주사, 정맥 주사

아스파라기나아제(Asparaginase)는 효소로 약품으로 사용되거나 식품 제조에 사용된다.[6][7] 의약품으로, L-아스파라기나아제는 급성 림프모구 백혈병(ALL) 및 림프모구 림프종(LBL)을 치료하는 데 사용된다.[6] 이는 정맥 주사 또는 근육 주사로 투여된다.[6] 페길화된 버전도 이용 가능하다.[8] 식품 제조에서는 아크릴아마이드를 감소시키는 데 사용된다.[7]

주사 시 흔한 부작용으로는 알레르기 반응, 췌장염, 혈액 응고 문제, 고혈당, 신장 문제, 간 기능 장애 등이 있다.[6] 임신 중 사용은 아기에게 해를 끼칠 수 있다.[9] 식품으로는 GRAS이다.[7] 아스파라기나아제는 아미노산인 아스파라긴을 분해하여 작동하며, 아스파라긴이 없으면 암세포는 단백질을 만들 수 없다.[6]

아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)의 가장 흔한 비혈액학적 이상 반응으로는 비정상적인 간 기능 검사, 메스꺼움, 근골격 통증, 감염, 피로, 두통, 발열성 호중구 감소증, 발열, 출혈, 구내염, 복통, 식욕 부진, 약물 과민 반응, 고혈당증, 설사, 췌장염, 저칼륨혈증이 있다.[10][11] 급성 림프모구 백혈병 및 림프모구 림프종 치료를 위한 화학요법과 병용 투여 시 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)의 가장 흔한 부작용은 비정상적인 간 기능 검사, 메스꺼움, 근육 및 뼈 통증, 피로이다.[12]

아스파라기나아제는 1978년 미국에서 의약품으로 승인받았다.[8] 이것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.[13] 종종 대장균 또는 에르위니아 크리산테미에서 만들어진다.[8][14]

약물 개발

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급성 림프모구 백혈병 치료제로서 JZP-458의 개발은 수년 동안 중요한 이정표를 달성했다. 1963년, 아스파라기나아제(ASNase)가 효과적인 항백혈병제로 확인되었고, 이후 임상 시험을 위해 세균 공급원에서 분리하고 생산을 확대하기 위한 노력이 이루어졌다.[15] 세균 유래 ASNase를 이용한 임상 시험은 1966년에 시작되었으며, 1978년에는 대장균 유래 ASNase가 급성 림프모구 백혈병 치료를 위해 미국에서 승인되었다.[16]

연구자들이 ASNase 치료 프로토콜에 대해 더 깊이 연구하면서, 서로 다른 효소 제형이 서로 다른 약물 동태 학적 특성을 보였고, 이에 따라 맞춤형 투여 일정이 필요하다는 사실이 명확해졌다.[17] 이러한 인식은 다양한 ASNase 치료 요법 하에서 결과를 특성화하기 위한 추가 임상 시험을 촉진했다. 이어서, 페길화된 대장균 ASNase는 1994년에 2차 치료제로 승인되었고, 이후 2006년에 급성 림프모구 백혈병의 1차 치료제로 승인되었다.[16] 또 다른 ASNase 변형인 ASNase 에르위니아 크리산테미는 1985년에 영국에서 사용 승인을 받았으며, 2011년에 미국 식품의약국의 승인을 받았다.[15]

이러한 발전은 소아 종양 그룹(COG) 및 에르위나제 마스터 치료 프로토콜(EMTP)과 같은 이니셔티브에서 볼 수 있듯이 치료 전략 및 프로토콜에 상당한 영향을 미쳤다.[16] COG 및 EMTP는 급성 림프모구 백혈병에 대한 ASNase 요법의 개선 및 최적화에 기여했다.

전반적으로, 급성 림프모구 백혈병 치료를 위한 ASNase 개발의 이정표는 서로 다른 ASNase 제형의 고유한 약물 동태 학적 특성을 이해하고 그에 따라 치료 프로토콜을 맞춤화하는 데 이루어진 진전을 강조한다. 페길화된 대장균 ASNase 및 ASNase 에르위니아 크리산테미의 승인은 급성 림프모구 백혈병 환자에게 사용 가능한 치료 옵션을 확장했다. 지속적인 연구 및 임상 시험은 이 어려운 질병의 치료에 대한 지식을 발전시키고 결과를 개선하는 데 계속 기여하고 있다.

임상 1상 시험에서의 효능 및 안전성

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급성 림프모구 백혈병 치료에 있어서 에르위나제의 효능과 안전성을 평가하기 위한 많은 임상 연구가 수행되었다. 급성 림프모구 백혈병 치료에서 주요 관심사 중 하나는 아스파라기나아제 요법과 관련된 이상 반응(AEs)의 발생이다. 이러한 AEs는 경미한 것부터 중증까지 다양하며 과민 반응, 간독성, 췌장염, 응고 장애 및 혈전 색전증을 포함할 수 있다. 따라서 에르위나제의 안전성 프로필을 이해하는 것은 전반적인 이점-위험 균형을 평가하는 데 중요하다.

주요 효능 결과 측정은 최저 혈청 아스파라기나아제 활성(NSAA)이 0.1 U/mL 수준 이상으로 달성 및 유지됨을 입증하는 것이었다. 모델링 및 시뮬레이션 결과에 따르면 48시간마다 근육 주사로 25 mg/m2 용량을 투여했을 때 릴레이즈 투여 후 48시간에 NSAA ≥ 0.1 U/mL를 유지하는 환자의 비율은 93.6% (95% CI= 92.6%-94.6%)였다.[18]

1상 임상 시험에서 JZP-458의 안전성 평가는 다른 아스파라기나아제와 비교할 만한 안전성 프로필을 보여주었다.[19][20][21] 투여된 모든 용량 수준(i.m. 투여 경로의 경우 25 mg/m2, i.v. 투여 경로의 경우 37.5 mg/m2)에서 JZP-458은 예상치 못한 이상 반응(AEs), 심각한 AEs 또는 3등급 이상의 AEs 없이 양호한 내약성을 나타냈다. 보고된 치료 관련 AEs 중 메스꺼움이 각 용량 코호트 내 두 명 이상의 건강한 자원자에서 가장 자주 관찰되었다.[22]

추가 연구에서는 에르위나제로 치료받은 급성 림프모구 백혈병 환자 199명의 코호트에서 AEs의 발생률과 중증도를 조사했다. 이 연구에서 가장 흔한 AEs는 알레르기 반응, 췌장염, 간독성 및 응고 장애였다. 그러나 대부분의 이러한 AEs는 적절한 모니터링 및 개입 전략으로 관리할 수 있었다.[23]

또한 치료 관련 AEs, 특히 메스꺼움의 발생률은 아스파라기나아제 요법과 관련된 예상 부작용 프로필과 일치한다. 메스꺼움은 아스파라기나아제 기반 치료법을 조사한 이전 연구에서 흔한 이상 반응으로 보고되었다.[24]

반면에 한 연구에서는 임상 시험에서 아스파라기나아제로 치료받은 환자의 약 25%가 과민 반응을 겪었으며, 그중 2%는 중증 반응을 보였다고 주장했다. 첫 번째 과민성 이벤트의 발생은 아스파라기나아제(에르위니아 크리산테미) (재조합)-rywn의 초기 투여 후 평균 27일(1~171일 범위)에 관찰되었다. 보고된 반응 중 발진이 가장 흔하게 관찰되었으며, 환자의 17%에서 발생했다. 특히 중증 발진을 경험한 환자는 없었다. 첫 투여부터 발진 발생까지의 평균 시간은 33.5일(1~127일 범위)이었다.[25]

이러한 결과는 JZP-458의 안전성에 대한 귀중한 통찰력을 제공하고, 표적 적응증에 대한 내약성이 좋은 치료 옵션으로서의 잠재력을 뒷받침한다. 이러한 발견을 확인하고 더 넓은 환자 집단에서 JZP-458의 전반적인 효능 및 안전성을 평가하기 위해서는 더 큰 규모의 임상 시험을 포함한 추가 조사가 필요하다.[22]

임상 2상 및 3상 시험에서의 효능 및 안전성

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효능은 Study JZP458-201 (NCT04145531)에서 평가되었는데, 이는 급성 림프모구 백혈병 또는 림프모구 림프종 환자 102명을 대상으로 한 공개 라벨, 다기관 시험으로, 이 환자들은 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 대장균 유래 아스파라기나아제에 과민 반응을 보였다. 평균 연령은 10세였으며, 범위는 1세에서 24세였다. 환자들은 다양한 용량으로 JZP-458을 근육 주사로 투여받았다.[26]

JZP-458 초기 치료 주기 후 72시간 이내에 NSAA 수준이 최소 0.1 IU/mL에 도달한 환자의 비율은 코호트 1a에서 64%(95% CI=47%-82%), 코호트 1b에서 91%(95% CI=84%-97%), 코호트 1c에서 90%(95% CI=81%-98%)로 나타났다. 48시간 이내에 각 코호트 환자의 95% 이상이 NSAA 수준이 최소 0.1 IU/mL에 도달했다. 특히 코호트 1a에서는 환자의 97%(95% CI=91%-100%)가 이 수준에 도달했고, 코호트 1b에서는 99%(95% CI=96%-100%), 코호트 1c에서는 96%(95% CI=90%-100%)였다. 이러한 결과는 모든 코호트 환자의 대다수가 JZP-458 치료 시작 후 48시간에서 72시간 이내에 원하는 NSAA 수준을 달성했음을 나타낸다.[27]

JZP-458 2상 및 3상 치료와 관련된 안전성 및 효능을 조사하기 위한 연구가 수행되었다.[26] 총 환자(n=167) 중 124명(74.3%)이 치료 관련 이상 반응(AE)을 경험했으며, 그중 86명(51.5%)이 3등급 또는 4등급 치료 관련 AE를 겪었다. 가장 흔한 비혈액학적 3등급 또는 4등급 치료 관련 AE로는 발열성 호중구 감소증(9.0%), 알라닌 아미노전이효소 수치 상승(7.8%), 메스꺼움(5.4%) 등이 있었다. 저자들은 또한 총 21명의 환자(12.6%)가 치료 관련 AE로 인해 JZP-458 사용을 중단했다고 주장했다. 중단 사유는 췌장염(6.0%), 알레르기 반응(5.4%), 아나필락시스(1.8%) 포함, 알라닌 아미노전이효소 수치 상승(0.6%), 고암모니아혈증(0.6%)이었다. 환자 사망으로 이어진 AE는 패혈증(코호트 1a, n=1), 흡인성 폐렴(코호트 1b, n=1), 다발성 장기 부전(코호트 1b, n=1)이었다는 점에 주목할 필요가 있다. 그러나 이러한 사망 중 JZP-458 투여와 직접적인 관련이 있는 경우는 없었다고 판단되었다.

이러한 결과는 JZP-458 투여가 다른 아스파라기나아제와 일치하는 효능과 안전성 프로필을 나타낸다는 것을 시사한다.[28][29][30] 따라서 FDA는 관찰된 데이터와 시뮬레이션된 데이터를 필요한 효능 목표를 달성하기 위한 충분한 증거로 간주하여 결정의 근거로 삼았다. 중요한 점은 JZP-458이 급성 림프모구 백혈병/림프모구 림프종 환자 치료에서 가장 큰 과제 중 하나인 신뢰할 수 있는 약물 부족에 대한 해결책을 제공한다는 것이다. AALL1931에서 입증된 안정적인 제조 공정과 효능 및 안전성은 JZP-458이 이 중요한 문제를 해결하는 유망한 후보임을 시사한다.

용도

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아스파라기나아제는 다양한 산업 및 제약 용도로 사용될 수 있다.

의료용

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대장균 균주는 의료용 아스파라기나아제의 주요 원천이다.[31] 1998년 이용 가능한 브랜드 제형(화학적, 약리학적 특성이 다름)으로는 아스파라기나아제 메닥, 시데롤라제, 온카스파 등이 있다.[31]:5 (크라스니틴은 단종되었다.) 스펙트릴라는 재조합 대장균 아스파라기나아제이다.[2]

대신 Dickeya dadantii (이전에는 에르위니아 크리산테미라고 불렀음)에서 생산된 아스파라기나아제는 크리산타스페이즈 (BAN)로 알려져 있으며, 영국에서는 에르위나제라는 브랜드 이름으로 이용 가능하다.[32]

급성 림프모구 백혈병 치료를 위해 엘스파라는 브랜드명으로 시판되는 대장균 아스파라기나아제 중 하나는 일부 비만 세포종 프로토콜에도 사용된다.[33]

2006년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 다제 화학요법 요법의 구성 요소로서 급성 림프모구 백혈병 환자의 1차 치료제로 페가스파가세 승인을 허가했다. 페가스파가세는 이전에 1994년 2월에 L-아스파라기나아제의 원래 형태에 과민 반응을 보인 급성 림프모구 백혈병 환자 치료제로 승인되었다.[34][35][36]

2018년 12월, FDA는 1개월에서 21세 사이의 소아 및 젊은 성인 환자의 급성 림프모구 백혈병에 대한 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 아스파라긴 특이적 효소인 칼라스파가세 페골-mkknl을 승인했다. 이 신제품은 기존 페가스파가세 제품에 비해 투여 간격이 길다는 장점이 있다. 칼라스파가세 페골-mkknl은 FDA 희귀 의약품 지정을 받았다.[37][38]

2021년 6월, FDA는 생후 1개월 이상으로 대장균 유래 아스파라기나아제에 과민 반응을 보인 사람들의 급성 림프모구 백혈병 및 림프모구 림프종 치료를 위한 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)-rywn)를 승인했다.[3][10][12][39] FDA는 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)-rywn)에 대해 신속 처리 및 희귀 의약품 지정을 허가했다.[10][40]

유럽연합에서 아스파라기나아제(엔릴레이즈)는 급성 림프모구 백혈병 및 림프모구 림프종 치료를 위한 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 지시된다.[5]

식품 제조

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아스파라기나아제의 가장 일반적인 용도는 식품 제조에서의 가공 보조제로서이다. 아스파라기나아제는 스낵, 비스킷, 감자튀김과 같은 전분성 식품에서 발암물질로 의심되는 아크릴아마이드 생성을 줄이기 위한 식품 가공 보조제로 사용된다.[41]

식품 가공 보조제로서 아스파라기나아제는 최종 제품의 맛과 외관을 변경하지 않고 다양한 전분성 식품에서 아크릴아마이드 수준을 효과적으로 줄일 수 있다.[42]

약물로서

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아스파라기나아제의 암 치료에서의 적용은 급성 림프모구 백혈병 세포 및 일부 다른 의심되는 종양 세포가 비필수 아미노산인 아스파라긴을 합성할 수 없는 반면, 정상 세포는 자체적으로 아스파라긴을 만들 수 있다는 사실을 이용한다. 따라서 백혈병 세포는 높은 양의 아스파라긴을 필요로 한다.[43] 이러한 백혈병 세포는 순환하는 아스파라긴에 의존한다. 그러나 아스파라기나아제는 L-아스파라긴을 아스파르트산 및 암모니아로 전환하는 것을 촉매한다. 이것은 백혈병 세포에게 순환하는 아스파라긴을 박탈하여 세포사멸로 이어진다.[44]

효소 조절

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I형 L-아스파라기나아제 단백질은 다른 자리 입체성 조절의 모르페인 모델을 사용할 수 있다.[45]

역사

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아스파라기나아제의 항암제로서의 발견과 개발은 1953년에 시작되었다. 당시 과학자들은 기니피그 혈청으로 치료한 후 래트와 쥐의 림프종이 퇴행하는 것을 처음으로 관찰했다.[46] 나중에 종양 퇴행을 유발하는 것은 혈청 자체가 아니라 효소 아스파라기나아제라는 것이 밝혀졌다.[47]

연구자들이 다양한 종류의 아스파라기나아제를 비교한 결과, 대장균과 에르위니아 크리산테미에서 유래한 아스파라기나아제가 최고의 항암 능력을 가진 것으로 밝혀졌다. 대장균은 대량 생산이 쉽다는 요인 때문에 아스파라기나아제의 주요 원천이 되었다.[31]

아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합) (릴레이즈)의 약물 동태학은 공개 라벨 다기관 임상 시험인 JZP458-201 (NCT04145531)에서 225명의 수혜자에게 평가되었으며, 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)가 다양한 용량 및 경로로 투여되었고, 결과는 다양한 시점에서 혈청 아스파라기나아제 활성을 예측하는 모델을 개발하는 데 사용되었다.[11]

아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합) (릴레이즈)의 FDA 승인은 급성 림프모구 백혈병/림프모구 림프종이라는 유형의 암을 가진 어린이 및 성인 참가자 102명을 대상으로 한 진행 중인 임상 시험(NCT04145531)의 증거를 기반으로 했다.[12] 이 참가자들은 다른 유형의 아스파라기나아제(대장균 기반 장기 작용 아스파라기나아제)에 알레르기가 발생했다.[12] 이 시험은 미국과 캐나다 전역의 67개 지역에서 실시되었다.[12]

사회와 문화

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경제

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일반 아스파라기나아제는 페길화된 버전인 페가스파가세보다 비용이 적게 든다.[48] 그러나 체내에 머무는 시간이 짧기 때문에 주사를 더 자주 맞아야 하며, 그 결과 총 치료 비용은 페길화된 버전이 더 낮을 수 있다.[48]

이름 및 동의어

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크리산타스페이즈는 에르위니아 크리산테미에서 얻은 아스파라기나아제의 영국 승인명 (BAN)이다. 콜라스페이즈는 대장균에서 얻은 아스파라기나아제의 BAN이다.[49][31][32] 크리산타스페이즈의 미국 채택명은 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미이다.[49] 엘스파, 키드로라제, 류나제, 스펙트릴라는 콜라스페이즈의 브랜드명이며, 에르위나제와 에르위나제는 크리산타스페이즈의 브랜드명이다.[49] 온카스파는 페가스파가세의 브랜드명이다.[49]

동의어: (1) 크리산타스페이즈 바이오베터 JZP-458, (2) RC-P JZP-458, (3) 재조합 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 JZP-458, (4) 재조합 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미-rywn, (5) 재조합 크리산타스페이즈 JZP-458. 미국 브랜드명: 릴레이즈 코드명: (1) JZP 458, (2) JZP-458, (3) JZP458, (4) PF743.[50]

결론

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에르위나제는 급성 림프모구 백혈병 치료에 있어서 유망한 효능 및 안전성 프로필을 보여주었다. 이상 반응이 발생할 수 있지만, 적절한 모니터링 및 관리 전략으로 이러한 문제를 효과적으로 해결할 수 있다. 특히 다른 아스파라기나아제 제형과 비교하여 에르위나제의 장기 효능 및 안전성 결과를 더 잘 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 지속적인 연구 및 치료 프로토콜의 개선은 급성 림프모구 백혈병 환자를 위한 에르위나제 요법의 이점을 극대화하는 데 기여할 것이다.

각주

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  1. ↑ 가 나 “에르위나제 APMDS”. 《의약품 관리청 (TGA)》. 2024년 2월 27일. 2024년 3월 10일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2024년 3월 7일에 확인함. 
  2. ↑ 가 나 “스펙트릴라 10,000 U 용액용 분말 농축액 - 제품 특성 요약 (SmPC) - (eMC)”. 2016년 11월 9일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2016년 11월 8일에 확인함. 
  3. ↑ 가 나 “릴레이즈 (아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미- 재조합-rywn) 주사”. 《데일리메드》. 2021년 8월 15일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2021년 8월 20일에 확인함. 
  4. ↑ “국가 승인 의약품 목록 : 활성 성분: 아스파라기나아제, 크리산타스페이즈. 절차 번호: PSUSA/00003161/202108” (PDF). 《Ema.europa.eu》. 2024년 3월 10일에 원본 문서 (PDF)에서 보존된 문서. 2022년 7월 20일에 확인함. 
  5. ↑ 가 나 “엔릴레이즈 EPAR”. 《유럽 의약품청》. 2023년 10월 5일. 2024년 2월 17일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2023년 10월 5일에 확인함. 
  6. ↑ 가 나 다 라 마 “아스파라기나아제”. 미국 보건 시스템 약사 협회. 2017년 3월 27일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2016년 12월 8일에 확인함. 
  7. ↑ 가 나 다 괴크멘 V (2015). 《식품 내 아크릴아마이드: 분석, 함량 및 잠재적 건강 영향》. 학술 출판사. 415쪽. ISBN 978-0-12-802875-9. 2016년 12월 21일에 원본 문서에서 보존된 문서.  밴쿠버 양식 오류 (도움말)
  8. ↑ 가 나 다 김 KW, 노 JK, 위 HJ, 김 C (2016). 《암 약물 발견: 과학과 역사》. 스프링거. 147쪽. ISBN 978-94-024-0844-7. 2016년 12월 21일에 원본 문서에서 보존된 문서.  밴쿠버 양식 오류 (도움말)
  9. ↑ “아스파라기나아제 에스케리키아 콜리 (엘스파) 임신 중 사용”. 《www.drugs.com》. 2017년 3월 27일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2016년 12월 20일에 확인함. 
  10. ↑ 가 나 다 “FDA, 백혈병 및 림프종에 대한 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합) 승인”. 《미국 식품의약국 (FDA)》. 2021년 7월 1일. 2021년 7월 1일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2021년 7월 1일에 확인함.  본 문서에는 현재 퍼블릭 도메인에 속한 다음 저작물을 기초로 작성된 내용이 포함되어 있습니다: {{{1}}}
  11. ↑ 가 나 “FDA, 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)에 대한 새로운 투여 요법 승인”. 《미국 식품의약국 (FDA)》. 2022년 11월 18일. 2022년 11월 22일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2022년 11월 22일에 확인함.  본 문서에는 현재 퍼블릭 도메인에 속한 다음 저작물을 기초로 작성된 내용이 포함되어 있습니다: {{{1}}}
  12. ↑ 가 나 다 라 마 “약물 임상시험 스냅샷: 릴레이즈”. 《미국 식품의약국 (FDA)》. 2023년 5월 18일. 2024년 3월 10일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2023년 6월 3일에 확인함.  본 문서에는 현재 퍼블릭 도메인에 속한 다음 저작물을 기초로 작성된 내용이 포함되어 있습니다: {{{1}}}
  13. ↑ 세계보건기구 (2019). 《세계보건기구 필수 의약품 목록: 제21차 목록 2019》. 제네바: 세계보건기구. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
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외부 링크

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