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프로구아닐

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프로구아닐
체계적 명칭 (IUPAC 명명법)
1-[아미노-(4-클로로아닐리노)메틸리덴]-2-프로판-2-일구아니딘
식별 정보
CAS 등록번호 500-92-5
ATC 코드 P01BB01 P01BB51, P01BB52
PubChem 4923
드러그뱅크 DB01131
ChemSpider 4754
화학적 성질
화학식 C11H16ClN5 
분자량 ?
유의어 클로르구아나이드, 클로로구아나이드[1]
물리적 성질
녹는점 129 °C (264 °F)
약동학 정보
생체적합성 ?
단백질 결합 75%
동등생물의약품 ?
약물 대사 간 (CYP2C19)에 의해
생물학적 반감기 12–21 hours[2]
배출 ?
처방 주의사항
임부투여안전성 ?
법적 상태
  • In general: ℞ (Prescription only)
투여 방법 경구 투여

프로구아닐(Proguanil), 클로르구아나이드 및 클로로구아나이드로도 알려져 있으며, 말라리아를 치료하고 예방하는 데 사용되는 의약품이다.[3][4] 종종 클로로퀸 또는 아토바쿠온과 함께 사용된다.[4][3] 클로로퀸과 함께 사용하면 경미한 클로로퀸 내성 말라리아를 치료한다.[3] 경구로 복용한다.[4]

부작용으로는 설사, 변비, 피부 발진, 탈모, 가려움증이 있다.[3] 임신 중에는 말라리아가 더 심각한 경향이 있으므로 일반적으로 이점이 위험보다 크다.[3] 임신 중에 사용되는 경우 엽산과 함께 복용해야 한다.[3] 모유 수유 중에도 안전하게 사용할 수 있을 가능성이 높다.[3] 프로구아닐은 간에서 활성 대사 물질인 사이클로구아닐로 전환된다.[4]

이 약은 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.[5] 미국과 캐나다에서는 아토바쿠온/프로구아닐 복합제로만 구할 수 있다.[6]

역사

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진주만 공격으로 태평양 전쟁이 시작되면서 미국은 말라리아 치료제에 큰 관심을 갖게 되었고, 무독성이고 생산하기 쉬운 새로운 유형의 약을 찾기 위한 미국-영국 공동 프로그램에 많은 자금을 지원했다.[7] 임페리얼 케미컬 인더스트리스 (나중에 제네카로 분할)의 메디컬 케미컬 섹션에 소속된 프랭크 로즈가 이끄는 팀이 합류했는데, 이 팀은 이전에 전쟁 전 독일에서만 생산되던 말라리아 치료제인 퀴나크린을 제조하는 방법을 개발했다.[7]

로즈와 그의 동료 프랭크 커드는 비교적 간단하게 합성할 수 있는 피리미딘에 집중하기로 결정했지만, 자문단은 당시 대부분의 말라리아 치료제가 퀴놀린이나 아크리딘이었기 때문에 반대했다. 기본 사슬과 벤젠 부분을 가진 예비적인 2,4-디아미노피리딘 유도체를 하나씩 확인하면서, 그들은 효과적인 아날로그에서 기하학적 패턴을 발견하고 피리미딘 고리가 없는 더 간단한 분자로 흥미로운 생물학적 활성을 재현할 수 있는지 궁금해했다. 그래서 로즈가 이전 설파미드 연구를 통해 익숙했던 바이구아나이드 (당시에는 디구아나이드라고 불림)를 사용해 큰 효과를 거두었다.[8] 이 약은 1945년 ICI에서 출시되었다.

의학적 용도

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프로구아닐은 성인과 어린이 모두에게 말라리아의 예방 및 치료에 사용되며, 특히 클로로퀸 내성 P. falciparum 말라리아가 보고된 지역에서 사용된다. 일반적으로 다른 말라리아 치료제인 아토바쿠온과 함께 복용한다.[9]

또한 대부분의 다른 다제 내성 P. falciparum 형태의 치료에도 효과적이며, 성공률은 93%를 초과한다.[10]

부작용

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프로구아닐은 일반적으로 내약성이 좋으며 대부분의 사람이 부작용을 경험하지 않는다. 그러나 일반적인 부작용으로는 복통, 메스꺼움, 두통, 발열 등이 있다.[11] 프로구아닐은 심각한 신장 장애가 있는 사람, 임신부 또는 5 kg 미만의 어린이를 모유 수유하는 여성은 복용해서는 안 된다.[12] 간 효소 수치가 증가했다는 보고도 있으며, 이는 치료 완료 후 최대 4주까지 높게 유지될 수 있다.[13]

작용 기전

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단독으로 사용될 때 프로구아닐은 프로드러그로 작용한다. 활성 대사 물질인 사이클로구아닐은 다이하이드로폴레이트 환원효소(DHFR) 억제제이다.[14] 포유류와 기생충 모두 DHFR을 생산하지만, 사이클로구아닐의 억제 활성은 기생충 DHFR에 특이적이다. 이 효소는 엽산 주기의 중요한 구성 요소이다. DHFR 억제는 기생충이 다이하이드로폴레이트를 테트라하이드로폴산 (THF)으로 재활용하는 것을 방지한다. THF는 DNA 합성, 아미노산 합성 및 메틸화에 필요하므로 DHFR 억제는 이러한 과정을 중단시킨다.[15]

프로구아닐은 말라리아 치료제 아토바쿠온과 함께 사용될 때 협력작용을 나타낸다. 이 작용 메커니즘은 프로구아닐이 단일 제제로 사용될 때와는 다르다. 이 경우 DHFR 억제제로 작용한다고 생각되지 않는다. 프로구아닐을 추가하면 아토바쿠온에 대한 내성이 감소하고 아토바쿠온이 미토콘드리아 아포토시스 캐스케이드를 유발하는 능력이 증가하는 것으로 나타났다.[16] 이것은 일반적으로 "미토콘드리아 막 전위 붕괴"라고 불린다.[17] 프로구아닐은 미토콘드리아 막 투과성을 증가시키는 데 필요한 아토바쿠온의 유효 농도를 낮춘다.[18]

각주

[편집]
  1. ↑ Mehlhorn H (2008). 〈Proguanil〉. 《Encyclopedia of Parasitology: A-M》 (영어). Springer Science & Business Media. 388쪽. ISBN 9783540489948. 2016년 12월 20일에 원본 문서에서 보존된 문서. 
  2. ↑ “Malarone (atovaquone/proguanil) Tablets, Pediatric Tablets. Full Prescribing Information” (PDF). GlaxoSmithKline. Research Triangle Park, NC 27709. 2016년 9월 20일에 원본 문서 (PDF)에서 보존된 문서. 2016년 7월 14일에 확인함. 
  3. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 World Health Organization (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR, 편집. 《WHO Model Formulary 2008》. World Health Organization. 199, 203쪽. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659. 
  4. ↑ 가 나 다 라 “Atovaquone and Proguanil Hydrochloride”. The American Society of Health-System Pharmacists. 2016년 12월 20일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2016년 12월 8일에 확인함. 
  5. ↑ World Health Organization (2019). 《World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019》. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  6. ↑ “Proguanil”. 《www.medscape.com》. Medscape. 2016년 11월 9일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2016년 11월 8일에 확인함. 
  7. ↑ 가 나 Quirke VM (2004). 《War and Change in the Pharmaceutical Industry: A Comparative Study of Britain and France in the Twentieth Century》. 《Entreprises et Histoire》 36. 64쪽. doi:10.3917/eh.036.0064. 
  8. ↑ Suckling CW, Langley BW (1990). 《Francis Leslie Rose: 27 June 1909-3 March 1988》. 《Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society》 36. 491–524 (503–505)쪽. doi:10.1098/rsbm.1990.0041. PMID 11616178. S2CID 40302178. 
  9. ↑ 〈Malaria〉. 《MedlinePlus Medical Encyclopedia》. U.S. National Library of Medicine. 2016년 11월 17일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2016년 11월 16일에 확인함. 
  10. ↑ Boggild AK, Parise ME, Lewis LS, Kain KC (February 2007). 《Atovaquone-proguanil: report from the CDC expert meeting on malaria chemoprophylaxis (II)》. 《The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene》 76. 208–223쪽. doi:10.4269/ajtmh.2007.76.208. PMID 17297027. 
  11. ↑ “Atovaquone And Proguanil (Oral Route) Side Effects”. 《Mayo Clinic》. 2016년 11월 9일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2016년 11월 8일에 확인함. 
  12. ↑ “CDC - Malaria - Travelers - Choosing a Drug to Prevent Malaria”. 《U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC)》. 2016년 11월 13일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2016년 11월 8일에 확인함. 
  13. ↑ Looareesuwan S, Wilairatana P, Chalermarut K, Rattanapong Y, Canfield CJ, Hutchinson DB (April 1999). 《Efficacy and safety of atovaquone/proguanil compared with mefloquine for treatment of acute Plasmodium falciparum malaria in Thailand》. 《The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene》 60. 526–532쪽. doi:10.4269/ajtmh.1999.60.526. PMID 10348224. S2CID 32365159. 
  14. ↑ “Proguanil | C11H16ClN5”. 《PubChem》. U.S. National Library of Medine. 2016년 11월 14일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2016년 11월 13일에 확인함. 
  15. ↑ Boggild AK, Parise ME, Lewis LS, Kain KC (February 2007). 《Atovaquone-proguanil: report from the CDC expert meeting on malaria chemoprophylaxis (II)》. 《The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene》 76. 208–223쪽. doi:10.4269/ajtmh.2007.76.208. PMID 17297027. 
  16. ↑ Srivastava IK, Vaidya AB (June 1999). 《A mechanism for the synergistic antimalarial action of atovaquone and proguanil》. 《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》 43. 1334–1339쪽. doi:10.1128/AAC.43.6.1334. PMC 89274. PMID 10348748. 
  17. ↑ Srivastava IK, Rottenberg H, Vaidya AB (February 1997). 《Atovaquone, a broad spectrum antiparasitic drug, collapses mitochondrial membrane potential in a malarial parasite》. 《The Journal of Biological Chemistry》 272. 3961–3966쪽. doi:10.1074/jbc.272.7.3961. PMID 9020100. 
  18. ↑ Thapar MM, Gupta S, Spindler C, Wernsdorfer WH, Björkman A (May 2003). 《Pharmacodynamic interactions among atovaquone, proguanil and cycloguanil against Plasmodium falciparum in vitro》. 《Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene》 97. 331–337쪽. doi:10.1016/S0035-9203(03)90162-3. PMID 15228254. 
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