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免疫檢查點抑制劑

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免疫檢查點抑制劑是治療癌症的免疫治療。其原理乃針對免疫檢查點，也就是免疫系統的關鍵調節因子；免疫檢查點受到刺激時，會抑制對刺激物的免疫反應。有些惡性腫瘤會刺激免疫檢查點，以保護自己免受身體免疫系統的攻擊。免疫檢查點治療則阻斷這些抑制性檢查點，以恢復免疫系統的功能。[1]第一種免疫檢查點抑制劑是伊匹木单抗（ipilimumab） ，阻斷CTLA4，於2011年在美國獲得核准。[2]

目前已獲批准的檢查點抑制劑針對 CTLA4、PD-1 和 PD-L1 等標的。PD-1 是跨越細胞膜的程序性細胞死亡蛋白 1 (也稱為 PDCD1 和 CD279），其配體為 PD-L1 (PD-1 ligand 1，或 CD274）。PD-L1 的功能之一是調節 T 細胞活性 。細胞表面的 PD-L1 與免疫細胞表面的 PD-1 結合後會抑制免疫細胞的活性。[3][4] 研究發現癌症可能導致細胞表面 PD-L1 增加表現，抑制原本可能攻擊腫瘤的 T 細胞。使用抗體與 PD-1 或 PD-L1結合，可阻斷兩者相互作用，而可使 T 細胞攻擊腫瘤[5]。

詹姆斯·P·艾利森和本庶佑在基礎研究的發現引導了後來發展出免疫檢查點抑制治療，兩人於 2018年獲得唐獎生技醫藥獎和诺贝尔生理学或医学奖。 [6] [7]

类型

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已获批准的免疫检查点抑制剂
藥物 商品名 营销权 作用處 核准 适应症（2023年5月） [8]
伊匹单抗 Yervoy 必治妥施貴寶 CTLA-4 2011 转移性黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、食管鳞状细胞癌（与Nivolumab联用） [9]
曲美木单抗 Imjudo 阿斯利康 CTLA-4 2022 肝细胞癌（与度伐利尤單抗並用）、 [10]非小细胞肺癌（与度伐利尤單抗和铂类化疗联用） [11]
纳武单抗 Opdivo 必治妥施貴寶（北美）

+ 小野制药（其他国家）

PD-1 2014 转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、食管癌、恶性胸膜间皮瘤、胃癌（或胃食管连接处癌）
帕博利珠单抗 Keytruda 默克夏普公司 PD-1 2014 转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、肝细胞癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、食道癌、子宫内膜癌、鳞状细胞癌、胆道癌
阿特珠单抗 Tecentriq 基因泰克/罗氏 PD-L1 2016 膀胱癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、转移性黑色素瘤
阿维鲁单抗 Bavencio 默克公司和辉瑞公司 PD-L1 2017 默克尔细胞癌、尿路上皮癌、肾细胞癌
度伐鲁单抗 Imfinzi Medimmune/阿斯特捷利康 PD-L1 2017 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胆道癌
西米普利单抗 Libtayo 再生元 PD-1 2018 鳞状细胞癌、基底细胞癌、非小细胞肺癌
达司他利单抗 Jemperli Tesaro PD-1 2021 子宫内膜癌
瑞拉特利单抗

纳武单抗

Opdualag 必治妥施貴寶 LAG-3和PD-1 2022 12 岁或以上，罹患未曾接受治疗但以无法手术切除的黑色素瘤，或是已發生轉移的黑色素瘤的病人

細胞表面的免疫檢查點抑制劑

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CTLA-4 抑制劑

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首先獲得美國食品藥物管理局（FDA）批准的免疫檢查點抗體，是2011年核准用於治療黑色素瘤的伊匹木单抗（ipilimumab）[12] ，其作用為阻斷CTLA-4，臨床試驗顯示，抗 CTLA-4的治療對肺癌或胰臟癌病人有某程度的效果，尤其是併用其他藥物時。[13][14]

然而阻斷免疫檢查點治療（尤其是作用於 CTLA-4 的抗體）或以其他治療併用免疫檢查點阻斷抗體治療時，發生免疫相關不良事件的風險頗高，包括皮膚、胃腸道、內分泌或肝臟方面的自體免疫反應[15]。這可能是因為當抗 CTLA-4 抗體經由注射由血流給藥時，所造成的 T 細胞活化性過為廣泛。

在膀胱癌小鼠模型的研究顯示，在腫瘤局部注射低劑量抗 CTLA-4 抗體所產生的腫瘤抑制效果，與經血液給予抗體的效果相同，且局部注射後循環中的抗體濃度較低，顯示局部注射抗 CTLA-4 療法有可能減少不良事件的發生[16]。

PD-1 抑制劑

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纳武利尤单抗（nivolumab，商品名 Opdivo，由必治妥施貴寶開發））為針對PD-1的 IgG4抗體，初步臨床試驗結果發表於2010年[17]，於2014年獲得核准，目前獲准用於治療黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌和霍奇金淋巴瘤[18]。

  • 帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名 Keytruda，由默克生產）於 2014 年獲得 FDA 批准，是在美國獲得許可的第二個檢查點抑制劑[19]，現已獲准用於治療黑色素瘤和肺癌[18]。
  • Spartalizumab (PDR001) 由諾華開發中，目標用於治療實體腫瘤和淋巴瘤[20][21][22]。

PD-L1 抑制劑

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主条目：PD-L1 抑制劑

PD-L1 抑制劑阿替利珠單抗（atezolizumab）在 2016 年 5 月獲准用於治療膀胱癌[23]。

LAG-3 抑制劑

Relatlimab 阻斷免疫細胞上稱為 LAG-3 的蛋白質。2022 年，FDA 批准了併用 relatlimab 和纳武利尤单抗的組合（商品名 Opdualag），用於治療 12 歲以上患有未曾經治療且無法手術切除，或已發生轉移的黑色素瘤患者。[24]

參考資料

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  1. ^ Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews. Cancer. March 2012, 12 (4): 252–64. PMC 4856023 可免费查阅. PMID 22437870. doi:10.1038/nrc3239. 
  2. ^ Cameron F, Whiteside G, Perry C. Ipilimumab: first global approval. Drugs. May 2011, 71 (8): 1093–104. PMID 21668044. doi:10.2165/11594010-000000000-00000. 
  3. ^ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D. PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells. EMBO Molecular Medicine. October 2011, 3 (10): 581–92. PMC 3191120 可免费查阅. PMID 21739608. doi:10.1002/emmm.201100165. 
  4. ^ Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. July 2007, 27 (1): 111–22. PMC 2707944 可免费查阅. PMID 17629517. doi:10.1016/j.immuni.2007.05.016. 
  5. ^ Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA. De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting. The Lancet. Oncology. December 2017, 18 (12): e731–e741. PMID 29208439. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. 
  6. ^ 2014 Tang Prize in Biopharmaceutical Science. [2016-06-18]. （原始内容存档于2017-10-20）. 
  7. ^ Devlin H. James P Allison and Tasuku Honjo win Nobel prize for medicine. The Guardian. 2018-10-01 [2018-10-01]. 
  8. ^ FDA Approval History. Drugs.com. [2021-04-26] （英语）. 
  9. ^ FDA approves Opdivo in combination with chemotherapy and Opdivo in combination with Yervoy for first-line esophageal squamous cell carcinoma indications. Food and Drug Administration. [2023-05-22]. （原始内容存档于May 31, 2022）.  FDA : Drugs (May 31, 2022)
  10. ^ FDA approves tremelimumab in combination with durvalumab for unresectable hepatocellular carcinoma. Food and Drug Administration. [2023-05-22]. （原始内容存档于October 24, 2022）.  FDA : Drugs (October 24, 2022)
  11. ^ FDA approval of tremelimumab in combination with durvalumab and platinum-based chemotherapy for metastatic non-small cell lung cancer. Food and Drug Administration. [2023-05-22].  FDA : Drugs (November 18, 2022)
  12. ^ Cameron F, Whiteside G, Perry C. Ipilimumab: first global approval. Drugs. May 2011, 71 (8): 1093–104. PMID 21668044. doi:10.2165/11594010-000000000-00000. 
  13. ^ Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study. Journal of Clinical Oncology. June 2012, 30 (17): 2046–54. PMID 22547592. doi:10.1200/JCO.2011.38.4032 可免费查阅. 
  14. ^ Le DT, Lutz E, Uram JN, Sugar EA, Onners B, Solt S, et al. Evaluation of ipilimumab in combination with allogeneic pancreatic tumor cells transfected with a GM-CSF gene in previously treated pancreatic cancer. Journal of Immunotherapy. September 2013, 36 (7): 382–9. PMC 3779664 可免费查阅. PMID 23924790. doi:10.1097/CJI.0b013e31829fb7a2. 
  15. ^ Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. Journal of Clinical Oncology. June 2015, 33 (17): 1974–82. PMC 4980573 可免费查阅. PMID 25605845. doi:10.1200/JCO.2014.59.4358. 
  16. ^ van Hooren L, Sandin LC, Moskalev I, Ellmark P, Dimberg A, Black P, et al. Local checkpoint inhibition of CTLA-4 as a monotherapy or in combination with anti-PD1 prevents the growth of murine bladder cancer. European Journal of Immunology. February 2017, 47 (2): 385–393. PMID 27873300. S2CID 2463514. doi:10.1002/eji.201646583 可免费查阅. 
  17. ^ 引用错误：没有为名为pmid224378702的参考文献提供内容
  18. ^ 18.0 18.1 Pollack A. F.D.A. Approves an Immunotherapy Drug for Bladder Cancer. The New York Times. 2016-05-18 [2016-05-21]. ISSN 0362-4331. 
  19. ^ Enrolling the immune system in the fight against cancer. The Economist. [2017-10-01] （英语）. 
  20. ^ World Health Organization. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) (PDF). WHO Drug Information. 2017, 31 (2). 
  21. ^ PDR001. Immuno-Oncology News. 
  22. ^ Spartalizumab. NCI Drug Dictionary, National Cancer Institute. 
  23. ^ Heimes AS, Schmidt M. Atezolizumab for the treatment of triple-negative breast cancer. Expert Opinion on Investigational Drugs. January 2019, 28 (1): 1–5. PMID 30474425. S2CID 53788304. doi:10.1080/13543784.2019.1552255. 
  24. ^ Opdualag Approved to Treat Advanced Melanoma - NCI. www.cancer.gov. 2022-04-06 [2025-01-19] （英语）. 
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